Un nuevo estudio multicentro ha descubierto que la LAP1 hace que el melanoma sea más agresivo al otorgar a las células cancerosas la capacidad de cambiar la forma de su núcleo.

La incidencia de melanoma en España está aumentando: entre 2002 y 2022, la tasa de incidencia se ha incrementado tanto en hombres como en mujeres. En concreto, ha pasado de 10,5 a 16,3 casos en mujeres y de 10,8 a 14,6 en hombres, lo que supone un incremento anual del 2,5% y del 1,6% respectivamente, según datos de la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). El melanoma es el tipo de cáncer de piel más grave y se origina cuando los melanocitos (las células que dan a la piel su color bronceado o marrón) comienzan a crecer fuera de control. Teniendo en cuenta la alta tasa de incidencia y lo rápido que se extiende, las investigaciones para luchar contra él son clave, como el nuevo estudio dirigido por la Universidad Queen Mary de Londres, el King’s College de Londres y el Instituto Francis Crick. La investigación, que ha sido publicada este lunes en Nature Cell Biology, ha identificado una proteína que hace más agresivo el melanoma al conferir a las células cancerosas la capacidad de cambiar la forma de su núcleo, característica que les permite migrar y diseminarse por el organismo.

El estudio ha modelizado el comportamiento de células de melanoma agresivas capaces de cambiar la forma de su núcleo para superar las limitaciones físicas que encuentran las células cancerosas cuando migran a través de los tejidos. El estudio descubrió que estas células de melanoma agresivo albergaban altos niveles de una proteína llamada LAP1 y que el aumento de los niveles de esta proteína estaba relacionado con un mal pronóstico en los pacientes de melanoma. Cabe destacar que este cáncer de piel puede extenderse a otros órganos del cuerpo y que, por otro lado, la metástasis es la principal causa de muerte por cáncer. Aunque la diseminación del cáncer se ha estudiado en numerosas ocasiones, no se conocen bien los mecanismos por los que se produce. Los resultados del estudio arrojan nueva luz sobre un mecanismo de progresión del melanoma y podrían allanar el camino para el desarrollo de nuevas formas de combatir su propagación.
El experimento
Los investigadores han sometido a células de melanoma agresivas y menos agresivas en experimentos de laboratorio a migrar a través de poros de una membrana artificial más pequeños que el tamaño de su núcleo. Las células agresivas procedían de un foco de metástasis en un paciente con melanoma, y las menos agresivas, del tumor de melanoma original o «primario» del mismo paciente. Para la metástasis, las células cancerosas tienen que desprenderse del tumor primario, desplazarse a otra parte del cuerpo y empezar a crecer allí. Sin embargo, el denso entorno de un tumor dificulta físicamente esta tarea a las células cancerosas.

Las células contienen una estructura grande y rígida, llamada núcleo, que almacena la información genética de la célula, pero que también restringe la capacidad de una célula para moverse a través de los estrechos huecos del entorno del tumor. Para que las células cancerosas se cuelen por esos huecos, necesitan que su núcleo sea más maleable. Las imágenes obtenidas tras los experimentos de migración mostraron que las células agresivas eran capaces de moverse a través de los poros con más eficacia que las menos agresivas, formando protuberancias en el borde de su núcleo denominadas «blebs». Los análisis genéticos de las células de melanoma revelaron que las células agresivas que formaban las protuberancias contenían niveles más altos de la proteína LAP1, que se encuentra dentro de la membrana que rodea el núcleo (llamada envoltura nuclear).
La proteína LAP1
«La envoltura nuclear está unida al núcleo subyacente, y nuestras investigaciones demuestran que la proteína LAP1 afloja esta unión, lo que permite que la envoltura nuclear se abombe y forme burbujas que hacen que el núcleo sea más fluido. Como resultado, las células cancerosas pudieron colarse por huecos que normalmente las detendrían», ha señalado el Dr. Jeremy Carlton, cuyo laboratorio está interesado en desentrañar la dinámica de las estructuras unidas a la membrana dentro de las células. Cuando el equipo bloqueó la producción de la proteína LAP1 en las células agresivas y volvió a obligarlas a migrar a través de los poros en experimentos de laboratorio, observó que las células eran menos capaces de formar protuberancias en la envoltura nuclear y de escurrirse a través de estos huecos. El equipo también observó el mismo patrón de expresión de LAP1 en muestras de melanoma de pacientes. Los niveles de LAP1 eran más elevados en las muestras de tejido tomadas de los sitios de metástasis en pacientes con melanoma, en comparación con los niveles hallados en los tumores primarios. Los pacientes que presentaban niveles elevados de LAP1 en las células situadas alrededor del borde del tumor primario tenían un cáncer más agresivo y peores resultados, lo que sugiere que la proteína podría utilizarse para identificar subpoblaciones de pacientes con melanoma con mayor riesgo de padecer una enfermedad agresiva.

El profesor Sanz-Moreno, cuyo grupo de investigación trata de comprender cómo se comunican las células cancerosas con su entorno para favorecer su crecimiento y propagación, ha destacado: «El melanoma es el tipo de cáncer de piel más agresivo y mortal. Combinando la experiencia de mi laboratorio con la del Dr. Carlton, hemos adquirido nuevos conocimientos mecanísticos sobre cómo LAP1 contribuye a la progresión del melanoma, y hemos demostrado que LAP1 es un regulador clave de la agresividad del melanoma en modelos de laboratorio y de pacientes». «Dado que LAP1 se expresa en niveles tan altos en las células metastásicas, interferir en esta maquinaria molecular podría tener un gran impacto en la propagación del cáncer. En la actualidad no existen fármacos dirigidos directamente contra LAP1, por lo que de cara al futuro nos gustaría investigar formas de dirigirnos a LAP1 y al blanqueo de la envoltura nuclear para ver si es posible bloquear este mecanismo de progresión del melanoma», ha añadido Sanz-Moreno. Al equipo le gustaría investigar si el sangrado de la envoltura nuclear impulsado por LAP1 se produce en otras células que componen y se mueven en el entorno de un tumor, como las células inmunitarias, para determinar si este proceso en otras células ayuda o dificulta la progresión del cáncer.

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